MY KTEO


Παρασκευή 23 Φεβρουαρίου 2024

Μπορεί η θεραπεία του πρώτου μου καρκίνου να προκαλέσει δεύτερο;


Ο κίνδυνος εμφάνισης δεύτερου κακοήθους νεοπλάσματος (με πλέον κοινούς τύπους τα αγγειοσαρκώματα και τα αδιαφοροποίητα ή αταξινόμητα πλειομορφικά σαρκώματα) μεταξύ των επιβιωσάντων ενός πρώτου κακοήθους νεοπλάσματος είναι 14% υψηλότερος σε σχέση με τον γενικό πληθυσμό [Khanna et al. 2023].

Οι κύριοι λόγοι ανάπτυξης δευτερογενούς κακοήθους νεοπλάσματος (Second Malignant Neoplasm – SMN) είναι α. γενετική ευαισθησία / προδιάθεση (καρκινικοί δείκτες, ατομικό και οικογενειακό ιστορικό, κ.α.), β. τρόπος ζωής (εξωτερικοί καρκινογόνοι παράγοντες, π.χ. κάπνισμα), και γ. είδος θεραπείας (π.χ. Ακτινοθεραπεία, Χημειοθεραπεία).

Τυπικά, τα ακτινοπροκλητά δευτερογενή κακοήθη νεοπλάσματα (Radiation-Induced Second Malignant Neoplasm – RI-SMN) είναι βιολογικά επιθετικά, χειρότερης πρόγνωσης του αρχικού νεοπλάσματος και η επαγωγή τους προκαλείται από βλάβες στο DNA των εκτεθέντων στην ακτινοβολία κυττάρων και «πυροδοτεί (trigger)» νέες μεταλλάξεις [http://cancergrace.org, Sigurdson & Jones 2003, Bhatia et al. 1996].

Το ενδιαφέρον για τα RI-SMN είναι έντονο, καθώς η αύξηση του προσδόκιμου ζωής των ασθενών οι οποίοι έχουν λάβει ακτινοθεραπεία, αυξάνει και την πιθανότητα εμφάνισης RI-SMN.

Κριτήρια, χαρακτηρίζοντα τις νεοπλασίες οι οποίες προκαλούνται από την ακτινοθεραπεία
Ήδη πριν από 65 χρόνια, ο Cahan και οι συνεργάτες του [Cahan et al. 1948] καθόρισαν τα ακόλουθα τρία κριτήρια:

1. Τα ιστολογικά χαρακτηριστικά του αρχικού νεοπλάσματος και του SMN είναι διαφορετικά.

2. Τα RI-SMN εμφανίζονται στο εσωτερικό ή στα όρια της αρχικά θεραπευθείσης περιοχής (όπου η απορροφηθείσα δόση είναι χαμηλότερη της θεραπευτικής, αλλά όχι μηδενική).

3. Τα RI-SMN εμφανίζονται μετά από μια λανθάνουσα περίοδο (μεταξύ ακτινοθεραπείας και ανάπτυξης RI-SMN) 5 – 10 ετών ως αιματολογικά και 10 – 60 ετών ως στέρεα νεοπλάσματα.

Τα κριτήρια αυτά δεν είναι αυστηρά, αλλά λειτουργούν ως γενική αναφορά για την κατάταξη νεοπλασίας ως υποτροπή (της αρχικής βλάβης) ή ακτινοπροκλητή βλάβη. Ασθενείς οι οποίοι είναι νέοι και καπνιστές τείνουν να είναι πιθανότεροι υποψήφιοι για ανάπτυξη RI-SMN. Σημειώνεται ότι ο πλέον κοινός τύπος RI-SMN είναι το σάρκωμα, το οποίο είναι τυπικά καρκίνος των μυών, των οστών ή αιματικής προέλευσης.

Βασικοί παράγοντες οι οποίοι συμβάλλουν στην πρόκληση RI-SMN στην Ακτινοθεραπεία
Εκτός των προαναφερθεισών αιτιών, οι παράγοντες της ακτινοθεραπείας (ηλικία κατά την ακτινοβόληση, φύλο, συνολική δόση και όγκος ακτινοβολούμενης περιοχής, τύπος νεοπλασίας, τύπος ακτινοβολούμενου οργάνου ή ιστού, εφαρμοζόμενη τεχνική) συμβάλλουν, έστω σε μικρό βαθμό, στην πρόκληση RI-SMN. Χαρακτηριστικά:
  • Τα παιδιά, λόγω προσδόκιμου ζωής, έχουν δεκαπλάσια πιθανότητα εμφάνισης RI-SMN [ICRP 1991]. Οι γυναίκες, μεγαλύτερη πιθανότητα από άνδρες [Bhatia et al. 2002]
  • Η πιθανότητα καρκινογένεσης αυξάνει με την ποσοτική αύξηση της απορροφηθείσας δόσης (σε ορισμένα όρια).
  • Η σοβαρότητα της επαγόμενης νεοπλασίας είναι ανεξάρτητη της ποσότητας δόσης.
  • Στις μοντέρνες προσαρμοστικές τεχνικές ακτινοβόλησης («IMRT, VMAT, IGRT») ο κίνδυνος πρόκλησης RI-SMN είναι αισθητά μικρότερος από αυτόν τον οποίο αναδεικνύουν παλαιότερες ή ιστορικές μελέτες, καθώς οι πρώτες είναι πλέον εξαιρετικά ακριβείς, έχοντας όμως και διαφορές μεταξύ τους: η χρήση της τεχνικής 3D-CRT (3D Conformal Radiotherapy) μειώνει τις ραδιοτοξικές επιπτώσεις στους γειτονικούς του νεοπλάσματος ιστούς και επιτρέπει με αυτόν τον να αποδοθεί υψηλότερη δόση στο νεόπλασμα. Η χρήση της τεχνικής IMRT (Intensity Modulated Radiation Therapy), αν και περισσότερο εξελιγμένη της προηγούμενης, αποδίδει χαμηλές δόσεις μεν αλλά σε μεγαλύτερη ποσότητα υγιών ιστών γύρω από τον όγκο, αυξάνοντας την συνολική δόση στον ασθενή.
  • Πολύ υψηλές δόσεις στην νεοπλασία και ταυτόχρονα πολύ χαμηλές δόσεις στους γειτονικούς υγιείς ιστούς, αποδίδονται με εξειδικευμένες τεχνικές ακριβείας, (κατάλληλες για περιορισμένες περιπτώσεις) όπως η στερεοτακτική ακτινοθεραπεία και η ακτινοχειρουργική. Ο κίνδυνος επαγωγής RI-SMN είναι χαμηλός καθώς, στο εσωτερικό του πεδίου ακτινοβολίας η πιθανότητα πλήρους θανάτωσης των κυττάρων είναι εξαιρετικά υψηλή, η δε πιθανότητα επιβίωσης κυττάρων τα οποία έχουν υποστεί βλάβη και δυνητικά μπορούν να μεταλλαχθούν εξαιρετικά χαμηλή. Ταυτόχρονα, στα όρια του πεδίου είναι πολύ λιγότερα τα κύτταρα τα οποία εκτίθενται σε ενδιάμεσες δόσεις (σε σχέση με την κλασσική ακτινοθεραπεία).
  • Η θεραπεία με δέσμες πρωτονίων είναι μία πολύ ενδιαφέρουσα τεχνική κατάλληλη για αρκετές περιπτώσεις και ιδίως για παιδικά νεοπλάσματα. Η μορφή της κατανομής δόσης στους ιστούς («καμπύλη Bragg-Gray») επιτρέπει την απόδοση της δόσης κυρίως στο εσωτερικό του νεοπλάσματος, αποφεύγοντας σε πολύ μεγάλο βαθμό τους υγιείς ιστούς. Μειονέκτημα το τεράστιο κόστος, με αποτέλεσμα να είναι εγκατεστημένες λίγες μονάδες παραγωγής πρωτονίων («Cyclotron») στον κόσμο.
Παρατηρήσεις ανά όργανο
Μαστός: Σύμφωνα με πολλές μελέτες [Berrington et al. 2011, Berrington et al. 2010, Grantzau et al. 2013, Tubiana 2009], καθώς η επιβίωση αυξάνει, αυξάνεται και ο κίνδυνος ανάπτυξης SMN γενικά, αλλά και RI-SMN ειδικά.

SMN στους πνεύμονες ή στον οισοφάγο είναι από τους πλέον κοινούς. Αυξάνεται επίσης ο κίνδυνος ακτινοπροκλητού σαρκώματος (σχεδόν όλα τα δερματικά αγγειοσαρκώματα μετά από ακτινοθεραπεία), όχι όμως νεοπλασίας του θυρεοειδούς. Ορισμένες μελέτες [Berrington et al. 2010, Lönn et al. 2010] (αξιοποιώντας τα SEER cancer registry data] έδειξαν εμφάνιση RI-SMN στο 5-6% των περιπτώσεων.

Πνεύμονας: Δεδομένα από την Σουηδία και τις Η.Π.Α. δεικνύουν ότι ασθενείς οι οποίοι είχαν δεχθεί ακτινοθεραπευτική αγωγή στον πνεύμονα πριν από τα μέσα της δεκαετίας του 80 είχαν αυξημένη πιθανότητα κατά 0,5% να αναπτύξουν RI-SMN του πνεύμονος. Είναι χαρακτηριστικό ότι όλες οι μορφές RI-SMN του πνεύμονος αναπτύσσονται σχεδόν αποκλειστικά σε καπνιστές. Αναλύοντας όμως την τελευταία περίοδο 30 ετών, φαίνεται ότι η μικρή αυτή αύξηση μηδενίζεται.

Οφθαλμός: 4% των εμφανιζομένων SMN στο εσωτερικό ή στην περιοχή του οφθαλμού συνδέονται με την ακτινοθεραπεία. Επίσης, υπάρχουν νεοπλασίες οι οποίες αποτελούν δείκτες για γενετική προδιάθεση για την εμφάνιση άλλων νεοπλασιών. Αυτής της κατηγορίας είναι το ρετινοβλάστωμα [Kleinerman et al. 2005].

Γυναικολογικοί καρκίνοι: Ανάλυση 104.760 ασθενών, εκ των οποίων 52.613 υποβλήθηκαν και σε ακτινοθεραπεία [Chaturvedi et al. 2007], έδειξε ότι οι δεύτεροι είχαν σχετικά αυξημένη πιθανότητα εμφάνισης RI-SMN (σε παχύ έντερο, ορθό, ωοθήκες και άλλες πυελικές δομές). Άλλες μελέτες [Berrington et al. 2010, Lönn et al. 2010] (αξιοποιώντας τα SEER cancer registry data] έδειξαν πιθανή εμφάνιση RI-SMN στο 11% των περιπτώσεων.

Hodgkin: Χαρακτηριστικές είναι οι περιπτώσεις ανάπτυξης καρκίνου του μαστού μετά από θεραπεία νεοπλασίας Hodgkin [Bhatia et al. 1996, Crump & Hodgson 2009].

Προστάτης: Σε σύγκριση με την χειρουργική αντιμετώπιση, η ακτινοθεραπευτική αγωγή αυξάνει την πιθανότητα εμφάνισης SMN κατά 6% περίπου [Brenner et al. 2000]. Διπλασιάζει σχεδόν την πιθανότητα εμφάνισης SMN στην κύστη ή στο ορθό. Κατηγοριοποιώντας τα RI-SMN μετά από ακτινοθεραπεία προστάτη, οι ιστοί οι οποίοι ευρίσκονται σε μικρό μεν, στατιστικά σημαντικό κίνδυνο δε, είναι: κύστη, ορθό, πνεύμονας (απομακρυσμένο όργανο το οποίο λαμβάνει χαμηλή δόση) και παχύ έντερο.

Παιδικά νεοπλάσματα: Έχει διαπιστωθεί αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης SMN σε παιδιά μετά από χημειο-ακτινοθεραπεία, σε σύγκριση με τον γενικό πληθυσμό. Σε μελέτη 20.346 παιδικών νεοπλασιών (θεραπευμένων με χειρουργική, χημειοθεραπεία, ακτινοθεραπεία, κ.α.), στις ΗΠΑ, παρατηρήθηκε συνολική επίπτωση 20,5% SMN μετά από 30 έτη παρακολούθησης των πρώην ασθενών [Friedman et al. 2010]. Σε παρόμοια βρετανική μελέτη 24,3 ετών, τα αποτελέσματα ήταν ταυτόσημα (19%) με την παρατήρηση ότι η εμφάνιση συνδέεται με το είδος θεραπείας, τον τύπο του νεοπλάσματος, την ηλικία εμφάνισης του πρώτου νεοπλάσματος και την σημερινή ηλικία.

Όλοι οι ιστοί:
Διαφαίνεται ότι καρκινώματα και λευχαιμίες συνήθως αναπτύσσονται σε ιστούς και όργανα τα οποία έλαβαν χαμηλή δόση ενώ τα σαρκώματα απαντώνται σε ιστούς και όργανα τα οποία έλαβαν υψηλή δόση.

Αναδρομική μελέτη στο Lancet Oncology [Berrington 2011] εξετάζει τον κίνδυνο εμφάνισης SMN σε 647.672 ασθενείς, μεγαλύτερους των 20 ετών οι οποίοι έχουν εμφανίσει όγκους σε 15 διαφορετικές περιοχές του σώματος. Στην μελέτη συμπεριλαμβάνονται ασθενείς στους οποίους είχε δοθεί θεραπευτική αγωγή, (συμπεριλαμβανομένης ή μη, της ακτινοθεραπείας). 60.271 (9%) των ασθενών της μελέτης ανέπτυξαν ένα συμπαγές SMN. Μόνο για 3.266 εξ αυτών θεωρείται ότι οφείλεται (μάλλον) στην ακτινοθεραπευτική αγωγή (RI-SMN) και αντιστοιχεί σε επιπλέον κίνδυνο της τάξης του 0,5% (ή 5 ανά 1000 ασθενείς), εμφανιζόμενο 15 έτη κατά μέσον όρο μετά την αρχική διάγνωση και ακτινοθεραπεία του πρωτογενούς όγκου, με την συχνότητα εμφάνισης να αυξάνει με την πάροδο των ετών.

Σε άλλη μελέτη [«New Malignancies among Cancer Survivors: SEER Cancer Registries, 1973-2000» - SEER 2000, Dracham et al. 2018, Morton et al. 2014, http://cancergrace.org, Berrington et al. 2011] το σύνολο των συμπαγών και μη-συμπαγών SMN σε ενήλικες είναι της τάξης του 14% και από αυτό το ποσοστό μόνο το 1.1 οφείλεται στην ακτινοθεραπεία. Το RI-SMN συνεισφέρει περίπου 5% στην πρόκληση των SMN, των οφειλόμενων στο γ (στο είδος θεραπείας) [].

Ακτινοθεραπεία & Χημειοθεραπεία
Γενικά, είναι αρκετά πολύπλοκη και ασαφής η απάντηση στο ερώτημα «εάν η ακτινοθεραπεία προκαλεί RI-SMN» καθώς παρά πολλοί ασθενείς υποβάλλονται και σε χημειοθεραπεία και είναι γνωστό ότι πολλές χημειοθεραπευτικές ουσίες είναι καρκινογόνες (αυξημένος κίνδυνος π.χ. για εμφάνιση SMN σε θεραπείες Οξείας Μυελοειδούς Λευχαιμίας (t-AML) και Μυελοδυσπλαστικού Συνδρόμου (t-MDS) [Vardiman 2010].

Ο συνδυασμός ακτινοβολίας και χημικών ουσιών επαυξάνει την πιθανότητα ανάπτυξης SMN. Μοναδικό θετικό στοιχείο είναι ότι οι περισσότεροι των RI-SMN απαιτούν μεγάλες λανθάνουσες περιόδους για να εκδηλωθούν, δημιουργώντας την ελπίδα ότι στο ενδιάμεσο διάστημα η έρευνα προχωρεί για την αντιμετώπιση των RI-SMN. Τονίζεται ότι, καθώς η πιθανή εμφάνιση RI-SMN συνδέεται με πολλούς παράγοντες (από το είδος του εκτεθέντος σε θεραπεία ιστού έως το ιστορικό του ασθενούς), απαιτείται η συνεργασία του παθολόγου – ογκολόγου και του ακτινοθεραπευτή – ογκολόγου για την παρακολούθηση του ασθενούς.

Συμπεράσματα
  • Πρόληψη. Οι ερευνητές επικεντρώνουν το ενδιαφέρον τους στην πιθανότητα εμφάνισης RI-SMN σε πρώην ασθενείς με λέμφωμα Hodgkin (αν και η ακτινοθεραπεία δεν είναι πλέον θεραπεία επιλογής), καρκίνο του μαστού και παιδικό καρκίνο [Mulder et al. 2013, Ralleigh 2004]. Για πολλά άλλα νεοπλάσματα (π.χ. πνεύμονες, στόμαχος, δεν υπάρχουν καθορισμένοι έλεγχοι για την πρόγνωση αυξημένου κινδύνου.
  • Για την μείωση του κινδύνου εμφάνισης SMN (συμπεριλαμβάνοντας RI-SMN) εφαρμόζονται χημειοπροφυλακτικές προσεγγίσεις, προφυλακτική χειρουργική, αλλαγή τρόπου ζωής.
  • Παρ’ όλο που ο κίνδυνος εμφάνισης RI-SMN δεν είναι εντελώς αμελητέος, είναι αρκετά μικρός ώστε να μην ακυρώνει την προτροπή του ιατρού προς τον ασθενή να δεχθεί την ακτινοθεραπευτική αγωγή ενός ήδη υπάρχοντος καρκίνου ο οποίος απειλεί την ζωή του. Τονίζεται ότι ο τρόπος ζωής του πρώην ασθενούς (αλκοόλ, κάπνισμα, πάχος, όχι φυσική εξάσκηση) διαδραματίζει πολύ πιο σημαντικό ρόλο στην εμφάνιση RI-SMN από την έκθεση σε ακτινοβολία του αρχικού νεοπλάσματος.
  • Η έλλειψη σαφούς κατανόησης της γενετικής των SMN καταδεικνύει την ανάγκη βασικής έρευνας και σε βάθος των μηχανισμών με τους οποίους οι διάφορες θεραπείες επηρεάζουν την παθογένεση των SMN, τα κλινικοπαθολογικά χαρακτηριστικά τους και την πρόγνωσή τους. Απαιτούνται κλινικές μελέτες, μοντέρνες μοριακές γενετικές αναλύσεις, state of the art απεικόνιση, ραδιοβιολογία και ακτινοφυσική για την κατανόησή τους. Η ελπίδα στο μέλλον είναι ο ακτινοδιαγνωστής να είναι ο πρώτος ιατρός ο οποίος θα αναγνωρίζει ένα RI-SMN.

Ο Κώστας Κάππας είναι Ομότιμος Καθηγητής

Η Βασιλική Σόφτα, είναι Ακτινοφυσικός, Υπ. Διδάκτωρ
Ιατρικό Τμήμα, Πανεπιστήμιο Θεσσαλίας

Βιβλιογραφία
[Berrington et al. 2010] Berrington de Gonzalez A, Curtis RE, Gilbert E, et al., Second solid cancers after radiotherapy for breast cancer in SEER cancer registries, Br J Cancer, V.102(1), pp.220–226, 2010

[Berrington et al. 2011], Berrington A, Curtis R, Kry S, Gilbert E, Lamart S, Berg C, Stovall M, Ron E, Proportion of second cancers attributable to radiotherapy treatment in adults: a cohort study in the US SEER cancer registries, The Lancet Oncology, V.12(4), pp.353 - 360, 2011

[Bhatia et al. 1996], Bhatia S, Robison LL et al., Breast cancer and other second neoplasms after childhood Hodgkin's disease, New England J of Medicine, V.334(12), pp.745-751, 1996

[Bhatia et al. 2002] Bhatia S & Sklar C, Second cancers in survivors of childhood cancer, Nat Rev Cancer V.2, pp.124-132, 2002

[Brenner et al. 2000] Brenner DJ, Curtis RE, Hall EJ, Ron E. Second malignancies in prostate carcinoma patients after radiotherapy compared with surgery, Cancer, V.88, pp.398-406, 2000

[Cahan et al. 1948], Cahan WG et al., Sarcoma arising in irradiated bone Report of eleven cases, Cancer, V.1, pp.3-29, 1948

[Chaturvedi et al. 2007] Chaturvedi AK, Engels EA, Gilbert ES, et al., Second cancers among 104.760 survivors of cervical cancer: evaluation of long-term risk, J Natl Cancer Inst, V.99, pp.1634-1643, 2007

[Crump & Hodgson 2009], Crump M & Hodgson D, Secondary breast cancer in Hodgkin's lymphoma survivors, J of Clinical Oncology, V.27(26), pp.4229-4231, 2009

[Dracham et al. 2018], Dracham CB, Shankar A, Madan R, Radiation induced secondary malignancies: a review article, Radiat Oncol J, V.36(2), pp.85-94, 2018

[Friedman et al. 2010] Friedman DL, Whitton J, Leisenring W, et al., Subsequent neoplasms in 5-year survivors of childhood cancer: the Childhood Cancer Survivor Study. J Natl Cancer Inst, V.102, pp.1083-1095, 2010

[Grantzau et al. 2013] Grantzau T, Mellemkjær L, Overgaard J, Second primary cancers after adjuvant radiotherapy in early breast cancer patients: a national population based study under the Danish Breast Cancer Cooperative Group (DBCG), Radiother Oncol V.106, pp.42-49, 2013

[Harrison et al. 2007] Harrison RM, Wilkinson M, Rawlings DJ, Moore M, Doses to critical organs following radiotherapy and concomitant imaging of the larynx and breast, Br J Radiol, V.80, pp.989-995, 2007

[ICRP 1991] Recommendations of the International Commission on Radiological Protection - ICRP. Ann ICRP, V.21, pp.1-201, 1991

[Khanna et al. 2023] Khanna L, Prasad S, Yedururi S, Parameswaran A, Marcal L, Sandrasegaran K, Tirumani SH, Menias C, Katabathina V, Second Malignancies after Radiation Therapy: Update on Pathogenesis and Cross-sectional Imaging Findings Radiographics, V.41(3), pp.876-894, 2023

[Kleinerman et al. 2005], Kleinerman RA, Tucker MA et al., Risk of new cancers after radiotherapy in long-term survivors of retinoblastoma: An extended follow-up, J of Clinical Oncology, V.23(10), pp.2272-2279, 2005

[Lönn et al. 2010] Lönn S, Gilbert ES, Ron E, Smith SA, Stovall M, Curtis RE, Comparison of second cancer risks from brachytherapy and external beam therapy after uterine corpus cancer, Cancer Epidemiol Biomarkers Prev V.19(2), pp.464–474, 2010

[Morton et al. 2014] Morton LM, Onel K, Curtis RE, Hungate EA, Armstrong GT. The rising incidence of second cancers: patterns of occurrence and identification of risk factors for children and adults. Am Soc Clin Oncol Educ Book 2014:e57-67.

[Mulder et al. 2013] Mulder RL, Kremer LC, Hudson MM, et al., Recommendations for breast cancer surveillance for female survivors of childhood, adolescent, and young adult cancer given chest radiation: a report from the International Late Effects of Childhood Cancer Guideline Harmonization Group. Lancet Oncol, V.14, e621-629, 2013

[Ralleigh 2004] Ralleigh G, Given-Wilson R, Breast cancer risk and possible screening strategies for young women following supradiaphragmatic irradiation for Hodgkin's disease. Clin Radiol, V.59, pp.647-650, 2004

[SEER 2000], SEER, National Cancer Institute, New Malignancies Among Cancer Survivors, U.S. Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Cancer Registries, 1973-2000, Available at: http://seer.cancer.gov, SEER Cancer Registries, 2000

[Sigurdson & Jones 2003], Sigurdson A & Jones I, Second cancers after radiotherapy: any evidence for radiation-induced genomic instability?, Oncogene, V.22, pp.7018–7027, 2003

[Tubiana 2009] Tubiana M, Can we reduce the incidence of second primary malignancies occurring after radiotherapy? A critical review, Radiother Oncol V.91, pp.4-15, 2009

[Vardiman 2010] Vardiman JW. The World Health Organization (WHO) classification of tumors of the hematopoietic and lymphoid tissues: an overview with emphasis on the myeloid neoplasms, Chem Biol Interact, V.184, pp.16-20, 2010



iEidiseis.gr